Jasne i ciemne gwiazdy w naszym mózgu – astrocyty, a choroby neurodegeneracyjne

Zakład Biochemii Mózgu, Instytut Farmakologii im. Jerzego Maja PAN

II miejsce w konkursie na artykuł popularnonaukowy dla młodych naukowców IF PAN

Neuroprotekcyjne funkcje astrocytów

Astrocyty, czyli komórki glejowe o gwieździstym kształcie długo były niedoceniane i uważane jedynie za podporę neuronów w mózgu. Aktualnie traktuje się je jako równorzędnego partnera, niezbędnego dla funkcjonowania neuronów w centralnym układzie nerwowym. Astrocyty dzięki właściwościom neuroprotekcyjnym są krytycznym wsparciem dla neuronów w stanie fizjologicznym, a także podczas toczących się chorób. Jedną z ważnych funkcji jest oczyszczanie przestrzeni międzykomórkowej z neurotransmiterów, np. glutaminianu, którego zbyt duży poziom prowadzi w uproszczeniu do nadmiernej stymulacji neuronów (ekscytotoksyczności) i w następstwie neurodegeneracji. Mózg jest narządem bardzo energochłonnym, ale zawiera niewiele rezerw energii i dlatego jest w dużym stopniu zależny od stałego dopływu glukozy z krążenia. Astrocyty pełnią kluczową rolę w produkcji mleczanu, niezbędnego substratu energetycznego neuronów. Ze względu na wysokie tempo metabolizmu i dużą zawartość kwasów tłuszczowych komórki mózgu są szczególnie podatne na szkodliwe skutki działania wolnych rodników. Astrocyty zwiększają przeżywalność neuronów dzięki wysokiej aktywności enzymów neutralizujących wolne rodniki (Rys. 1) 1.

Reaktywne astrocyty

Osobliwą cechą astrocytów, zaobserwowaną już przez XIX-wiecznych lekarzy, jest to, że wyglądają one inaczej w mózgu osób chorych (rys. 3). Taki stan patologiczny nazywamy astrogliozą, astrocytozą bądź reaktywnymi astrocytami. Forma „reaktywne astrocyty” najlepiej opisuje stan tych komórek, ponieważ nie sugeruje innych patologii, np. przerostu komórek, który nie zawsze ma miejsce. Zmiany w wyglądzie astrocytów obserwuje się w mózgu pacjentów cierpiących na rozmaite schorzenia ośrodkowego układu nerwowego: padaczka, choroby neurodegeneracyjne, rak, niedokrwienie, infekcje, urazy czy ekspozycja na toksyny. W zależności od choroby i jej zaawansowania obraz zmienionych patologicznie astrocytów jest inny. Jako charakterystyczne cechy wymienia się zmiany morfologiczne: przerost ciała komórkowego, wydłużenie, polaryzacja komórek i asymetria, pojawienie się włóknistych struktur. W bardzo nasilonych patologiach związanych z lezjami tkanek (np. mechaniczne urazy, guzy mózgu) obserwuje się bliznowacenie z naciekającymi innymi typami komórek, np. fibroblastami. Charakterystyczne są również zmiany molekularne, jak nadekspresja cytoszkieletowych białek (GFAP, wimentyna), a także zmiany transkryptomiczne obejmujące setki genów. Wszystkie te cechy sprawiają, że astrocyty nabywając reaktywność, tracą swoje pierwotne funkcje. Uważa się, że stan zapalny towarzyszący chorobom indukuje dwa różne typy reaktywnych astrocytów: A1 i A2. Astrocyty A1 tracą swoje funkcje neuroprotekcyjne, są szkodliwe dla synaps i indukują śmierć neuronów, natomiast A2 wydzielają wiele czynników neurotroficznych co sugeruje, że zwiększają ich ochronę (rys. 2) 2,3.

Reaktywne astrocyty, a choroby neurodegeneracyjne

Aby podkreślić potencjalną, ale wciąż niedocenianą rolę astrocytów w neurodegeneracji, warto wspomnieć, że chociaż większość przypadków choroby Parkinsona (PD) jest idiopatyczna, stwierdzono, że 8 z 17 zidentyfikowanych mutacji zaangażowanych w rozwój tej choroby pochodzi z astrocytów4. Również reaktywne astrocyty są obserwowane w określonych obszarach mózgu we wczesnych stadiach chorób neurodegeneracyjnych. Istnieją dowody na to, że astrocyty A1 są obecne w obszarze neurodegeneracji w tkance mózgowej pacjentów z PD3. Obserwacje takie potwierdzono także w modelach zwierzęcych. W ramach projektu NCN Opus13 realizowanego pod kierunkiem dr hab. Grzegorza Kreinera zaobserwowaliśmy wzrost ekspresji astrocytów w rejonie struktur odpowiedzialnych za objawy PD u myszy z wywołaną degeneracją neuronów noradrenergicznych w miejscu sinawym (rys. 4). Wykazaliśmy też, że wzmocnienie przekaźnictwa noradrenergicznego może być rozważane jako potencjalna metoda neuroprotekcji komórek dopaminowych, których utrata przyczynia się do dysfunkcji motorycznych w PD 5. Kontynuując te badania, w projekcie Preludium 18 określamy funkcję astrocytów w procesie neuroprotekcji noradrenergicznej w mysim modelu PD, a także szukamy potencjalnych leków ukierunkowanych na przekaźnictwo noradrenergiczne, które zahamują rozwój reaktywnych astrocytów i zapobiegną degeneracji neuronów.

Bibliografia:

1. Belanger, M. & Magistretti, P. J. The role of astroglia in neuroprotection. Dialogues in Clinical Neuroscience 11 281–296 (2009)
2. Escartin, C. et al. Questions and (some) answers on reactive astrocytes. Glia 67(12), 2221-2247 (2019)
3. Liddelow, S. A. et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature 541, 481–487 (2017)
4. Zhang, Y. et al. Purification and characterization of progenitor and mature human astrocytes reveals transcriptional and functional differences with mouse HHS Public Access. Neuron 89, 37–53 (2016)
5. Kreiner, G. et al. Stimulation of noradrenergic transmission by reboxetine is beneficial for a mouse model of progressive parkinsonism. Sci. Rep. 9, (2019)