Zakład Chemii Leków


Zakład Chemii Leków (ZChL) zajmuje się poszukiwaniem nowych substancji biologicznie czynnych, działających na ośrodkowy układ nerwowy – potencjalnych leków, szczególnie w zakresie chorób psychicznych i neurodegeneracyjnych. Główną tematykę badawczą stanowią ligandy receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G (GPCR), przede wszystkim receptory monoaminergiczne (np.: serotoninowe, dopaminowe), jak również glutamatergiczne (mGlu).
Prowadzone badania obejmują projektowanie, syntezę, wstępne badania aktywności biologicznej in vitro nowych związków chemicznych, modelowanie oddziaływań w miejscu wiążącym danego białka receptorowego oraz analizę ilościowych zależności struktura-aktywność biologiczna (QSAR). Ze względu na interdyscyplinarny charakter, prace badawcze koncentrują się na koordynacji zadań modelowania molekularnego i syntezy organicznej z oceną powinowactwa i aktywności wewnętrznej nowych związków.
Zespół modelowania molekularnego zajmuje się rozwijaniem i stosowaniem metod obliczeniowych do wspomagania procesu projektowania związków o pożądanej aktywności biologicznej oraz optymalizacji ich struktury pod względem biodostępności. Związki wiodące (lead compounds) będące punktem wyjścia dla syntezy nowych pochodnych są identyfikowane w procedurze przesiewowego wirtualnego screeningu komercyjnych bibliotek jak również projektowane de novo na podstawie dostępnej wiedzy. Aktywność biologiczna związków oceniana jest w testach in vitro: wypierania specyficznego radoliganda podczas wiązania do badanego typu receptora oraz aktywności wewnętrznej (poziom wtórnych przekaźników). Analiza zależności między strukturą syntetyzowanych połączeń a ich aktywnością biologiczną (SAR) służy do dalszej optymalizacji struktury syntezowanych ligandów.

Metody badawcze
Modelowanie molekularne:
Modelowanie homologiczne, dokowanie, modelowanie farmakoforowe, uczenie maszynowe, dynamika molekularna, obliczenia kwantowo-mechaniczne.
Synteza organiczna:
Projektowanie optymalnych ścieżek syntetycznych i weryfikacja metod syntezy z finalnym wytworzeniem docelowej substancji w skali od mikro do preparatywnej. Synteza nowych, nieznanych związków, jak również substancji wzorcowych do badań farmakologicznych. Reakcje chemiczne prowadzone są z wykorzystaniem różnych technik syntetycznych, często w specyficznych warunkach (bezwodne, beztlenowe, w niskich temperaturach, pod ciśnieniem). Ustalanie struktury metodami spektroskopowymi, czystości oraz właściwości chemicznych i fizycznych nowo otrzymanych związków, a także dobór optymalnych warunków i technik separacji produktów reakcji.
Badania receptorowe in vitro:
Testy skriningowe wstępnie określające powinowactwo do danego receptora. Testy wiązania i wypierania znakowanego liganda do białka receptorowego: wyznaczanie wartości stałych: dysocjacji (Kd), powinowactwa (Ki), parametrów kinetycznych – asocjacji i dysocjacji; ocena receptorowego mechanizmu działania związku (kompetencyja/allosteria). Wyznaczanie profilu aktywności wewnętrznej (agonizm/antagonizm).

Najważniejsze dwa odkrycia w ciągu 3 ostatnich lat
Opracowanie wieloetapowego hierarchicznego protokołu wirtualnego przesiewania związków chemicznych pod kątem poszukiwania nowych ligandów zadanego celu biologicznego. Procedura ta obejmuje przesiewanie związków chemicznych pod kątem wartości wybranych deskryptorów fizykochemicznych, następnie ocenę związków przy wykorzystaniu modeli farmakoforowych oraz dokowanie do kieszeni wiążącej kryształów (lub modeli homologicznych w przypadku ich braku) wybranego receptora. W ramach przedstawionego protokołu opracowano również strategię automatycznej oceny wyników dokowania przy wykorzystaniu fingerprintu oddziaływań strukturalnych (ang. Structural Interaction Fingerprint, SIFt) i algorytmów uczenia maszynowego, pozwalającą na szybką i efektywną analizę kompleksów ligand-receptor uzyskiwanych w procesie dokowania.
Otrzymanie nowych allosterycznych modulatorów receptorów glutamatergicznych grupy III (mGluR4, 7 i 8).
Synteza nowych selektywnych, w tym ligandów niskozasadowych i niezasadowych, oraz multireceptorowych ligandów receptora serotoninowego 5-HT6.
Identyfikacja mechanizmu modulacji allosterycznej w oddziaływaniach jonów cynku z receptorami serotoninowymi: 5-HT1A i 5-HT7.

Wszystkie publikacje
  • Wiązania halogenowe w oddziaływaniu ligandów z SERT., Dr Jakub Staroń
    Celem  projektu  jest  zbadanie  wpływu wiązań  halogenowych na aktywność ligandów  do  transportera
    serotoninowego  (SERT)  oraz  ich  wpływ  na  selektywność  ligandów  względem  innych  receptorów,
    szczególnie serotoninowych 5-HT6 oraz 5-HT7. Podstawowym pytaniem stawianym w projekcie jest: „Czy
    poprzez  odpowiednie  dopracowanie  donora  wiązania  halogenowego  można  zwiększyć  powinowactwo
    ligandów  do  SERT”.  Dodatkowym  zagadnieniem  poruszanym  w  projekcie  jest  weryfikacja  hipotezy, że
    odpowiednio  konstruując  cząsteczkę  zawierającą  donory  wiązań  halogenowych  można  stworzyć
    polifarmakologiczny związek posiadający powinowactwo do SERT i/lub 5-HT6R, 5-HT7R. Receptory 5-HT6
    i  5-HT7  zostały  niedawno  rozpoznane  jako  obiecujące  targety  dla  nowych  leków  antydepresyjnych
    posiadające dodatkowe działanie zwiększające zdolności poznawcze. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nikt
    nie opisywał jak dotąd otrzymania cząsteczki wykazującej równoczesną aktywność względem SERT oraz 5-HT6R.
  • Stworzenie protokołu wirtualnego badania przesiewowego do projektowania nowych związków hamujących rozwój wirusa Ebola (PRELUDIUM 2016/21/N/NZ2/01725), Dr Dawid Warszycki
    Cel badań/HipotezaNadrzędnym celem naukowym projektu jest opracowanie protokołu do projektowania inhibitorów białka Niemann-Pick C1 (NPC1) in silico. Jego istotą jest stworzenie procedury wirtualnego badania przesiewowego (wirtualnego skriningu), pozwalającej na hierarchizację związków chemicznych ze względu na ich potencjalne działanie inhibicyjne wobec białka NPC1 (odgrywającego kluczową role w procesie infekcji wirusem Ebola). Udoskonalenie i aplikacja stworzonych w Zakładzie Chemii Leków metodologii pozwolą na opracowanie nowego protokołu, którego wdrożenie pozwoli na wyczerpującą analizę przestrzeni chemicznej w poszukiwaniu nowych substancji o działaniu antywirusowym. Metoda badawczaSama procedura będzie się składać z kilku następujących po sobie etapów (preselekcja, mapowanie farmakoforowe, protokół dokowania, określenie parametrów ADME, klastrowanie oraz wizualna inspekcja), które umożliwią selekcję najbardziej wartościowych struktur. W realizacji projektu zostaną wykorzystane następujące metodologie: statystyczna analiza deskryptorów ADME, modelowanie farmakoforowe, modelowanie homologiczne oraz dokowanie. Gotowy protokół wirtualnego badania przesiewowego zostanie wykorzystany do walidacji wirtualnej, kombinatorycznej biblioteki związków, która pozwoli na wybranie do syntezy (w Instytucie Chemii Organicznej i Analitycznej w Orleanie) najbardziej obiecujących struktur. Wpływ rezultatówRealizacja projektu pozwoli na zdefiniowanie wymagań strukturalnych dla związków zapobiegającym infekcjom przez jeden z najniebezpieczniejszych gatunków wirusów jakim jest wirus Ebola. Skonstruowany protokół wirtualnego skriningu będzie mógł być użyty wielokrotnie, zarówno w ewaluacji kombinatorycznych baz związków chemicznych, jak i tych komercyjnych. Ponadto realizacja projektu pozwoli na zacieśnienie współpracy naukowej między Zakładem Chemii Leków a ICOA, która jest prowadzona już od kilku lat. Wyniki projektu rozszerzą wiedze na temat inhibitorów NPC1 zawierających rdzenie strukturalnie triazyny i benzimidazolu, wyselekcjonowanych w badaniach wstępnych. Wymiernymi efektami podjętego problemu będzie co najmniej jedna publikacja naukowe w czasopismie z listy filadelfijskiej. Wszystkie otrzymane wyniki zostaną także zaprezentowane na konferencjach zarówno ogólnopolskich jak i międzynarodowych, a Zakład Chemii Leków zostanie pierwszym ośrodkiem w Polsce zaangażowanym w prace nad środkami zwalczającymi wirusa Ebola. Ponadto, uczestnictwo w programie pozwoli kandydatowi na uzupełnienie posiadanego doświadczenia naukowego w umiejętności samodzielnego kierowania projektem badawczym, tak niezbędnej na kolejnych etapach naukowej kariery.
Wszystkie granty