Uderz w stół a mGluR7 się odezwie – czyli o odkryciu nowego zjawiska przełączania ścieżki sygnalizacyjnej w komórkach hipokampa u myszy, przy udziale cyklooksygenazy-2
Dr Katarzyna Stachowicz
Zakład Neurobiologii, Instytut Farmakologii im. Jerzego Maja PAN, Kraków
Cyklooksygenaza (COX) kojarzy się nam z aspiryną, jej działaniem przeciwgorączkowym, oraz bólem brzucha spowodowanym uszkodzeniem błony śluzowej żołądka w wyniku jej stosowania. Podstawowa klasyfikacja wyróżnia dwie izoformy tego enzymu: COX-1 oraz COX-2. COX-1 występuje we wszystkich komórkach organizmu i odpowiada za funkcjonowanie narządów wewnętrznych. Bardzo długo uważano, iż COX-2 jest izoformą indukowaną, czyli pojawia się tylko w wyniku powstania stanów patologicznych np. stanów zapalnych. Wspomniana aspiryna należy do nieselektywnych inhibitorów COX, wykazując swoje działanie zarówno na COX-1 jak i na COX-2. Najnowsze badania skupiają się na związkach działających selektywnie na COX-2. Związki te zostały zsyntetyzowane w celu uniknięcia efektów niepożądanych charakterystycznych dla nieselektywnych inhibitorów. W trakcie badań okazało się jednak, że posiadają one szersze spektrum działania niż sądzono na początku. Równolegle prowadzone badania nad plastycznością synaptyczną wykazały, iż COX-2 jest stale obecna w mózgu zarówno w korze mózgowej jak i w hipokampie, gdzie odgrywa istotną rolę w procesach plastyczności (Yamagata i wsp., 1993; Minghetti, 2004). W obszarze układu nerwowego obecność COX-2 wykazano zarówno w neuronach jak i astrocytach. Kolejnym krokiem w badaniach nad COX-2 było odkrycie związku pomiędzy poziomem ekspresji COX-2 w neuronach a aktywacją receptora NMDA (Yamagata i wsp., 1993; Minghetti, 2004). Najnowsze badania prowadzone w laboratoriach na świecie wykazały pozytywny wpływ inhibitorów COX-2 na depresję oraz zmiany kognitywne, zaobserwowane nie tylko w modelach zwierzęcych (Stachowicz 2019, Stachowicz i wsp., 2020), ale również w klinice. W innych badaniach nad depresją z zastosowaniem modeli zwierzęcych wykazano przeciwdepresyjne działanie związków działających na metabotropowe receptory dla glutaminianu (mGluRs). mGluRs należą do dużej rodziny receptorów sklasyfikowanych w trzy główne grupy: grupa I (mGluR1, mGluR5), grupa II (mGluR2, mGluR3), oraz grupa III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8). Różnią się one sposobem przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego, ale wszystkie regulują poziom głównego neurotransmitera pobudzającego w naszym mózgu – glutaminianu.
W moich badaniach, które prowadzę w Instytucie Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk w Krakowie poszukuję jaki wpływ COX-2 wywiera (i czy w ogóle posiada wpływ) na receptor metabotropowy dla glutaminianu, mGlu5. Udział tego receptora udowodniono zarówno w zaburzeniach depresyjnych, jak i kognitywnych. Ponadto sugeruje się istnienie funkcjonalnego połączenia pomiędzy receptorem mGlu5 a receptorem NMDA, co skłania do wysunięcia hipotezy, że COX-2 powinna oddziaływać na receptor mGlu5. W naszych badaniach wykazaliśmy istotny wpływ inhibitora COX-2, związku NS398 na potencjalne przeciwdepresyjne, jak i kognitywne działanie antagonisty receptora mGlu5 (związku MTEP), (Stachowicz 2019, Stachowicz i wsp., 2020). Badania prowadzono na myszach. Obserwowane efekty potwierdziliśmy stosując związek przeciwdepresyjny – imipraminę (Stachowicz i wsp., 2020). Ale jak to w nauce bywa, coś co wydaje się być oczywiste, w miarę badań oczywistym być przestaje. Zaobserwowaliśmy, iż w trakcie chronicznych podań MTEPu z NS398 dochodzi do obniżenia poziomu receptora mGlu7 w hipokampie badanych myszy. Zmian takich nie zaobserwowano po zastosowaniu samego MTEPu. Kolejnym krokiem będą badania nad nowo odkrytym zjawiskiem, sugerującym istnienie zmian w ścieżkach sygnalizacyjnych receptora mGlu, oraz udziale w tym zjawisku COX-2.
Ryc. 1.
Rysunek poglądowy przedstawiający obniżenie poziomu białka receptora mGluR7 w hipokampie myszy C57Bl/6J po chronicznych podaniach antagonisty receptora mGluR5 (MTEP) z inhibitorem COX-2 (NS398). (A) stan przed podaniem badanych związków, (B) stan po chronicznych podaniach badanych związków. (Bobula i wsp., 2019).
Projekt realizowany w ramach grantu SONATA 7 UMO-2014/13/D/NZ7/00292
Bibliografia:
1. Yamagata K., Andreasson KI., Kaufmann WE., Barnes CA., Worley PF. Expression of a mitogen-inducible cyclooxygenase in brain neurons: regulation by synaptic activity and glucocorticoids, Neuron 1993; 11: 371–386.
2. Minghetti L. Cyclooxygenase-2 (COX-2) in inflammatory and degenerative brain diseases, J. Neuropat. Exp Neurol 2004; 63: 901–910.
3. Stachowicz K. Behavioral consequences of co-administration of MTEP and the COX-2 inhibitor NS398 in mice. Part 1. Behavioural Brain Research 2019; 370: 111961.
4. Stachowicz K., Bobula B., Tokarski K. NS398, a cyclooxygenase-2 inhibitor, reverses memory performance disrupted by imipramine in C57Bl/6J mice. Brain Res 2020; 146741, doi: 10.1016/j.brainres.2020.146741.
5. Bobula B., Tokarski K., Sowa-Kućma M., Misztak P., Pańczyszyn-Trzewik P., Pilc A., Stachowicz K. Effects of acute mGluR7 PAM administration on changes in short-time plasticity in the mouse frontal cortex, and mGluR7 levels in hippocampus after chronic treatment with mGluR5 antagonist and COX-2 inhibitor. Eur Neuropharmacol 2019; P249.
