Sondy molekularne - narzędzia chemików - A. Hogendorf

Prezentowany artykuł zdobył główną nagrodę w konkursie popularyzatorskim dla młodych naukowców IF PAN.

Każda komórka naszego ciała posiada swego rodzaju zmysły, którymi odbiera sygnały z otoczenia, wzmacnia je i w konsekwencji podejmuje decyzje dotyczące swojego funkcjonowania. Oczami i uszami komórek są wyspecjalizowane białka zanurzone w błonie komórkowej zwane receptorami. Komórki posiadają bardzo wiele typów receptorów reagujących tylko na ściśle określone bodźce np. substancje chemiczne (ligandy), wzrost lub spadek temperatury lub natężenie światła. Dzięki receptorom, komórki potrafią rozmawiać ze sobą tj. wysyłać i odbierać określone sygnały. W celu umożliwienia komunikacji międzykomórkowej ewolucja wytworzyła niewielkie cząsteczki chemiczne (cząsteczki sygnałowe), które po uwolnieniu przez komórkę potrafią błyskawicznie poinformować sąsiadów o jej stanie lub odbieranych przez nią bodźcach.

Chemiczne przekazywanie informacji w opisany sposób jest kluczowe dla funkcjonowania mózgu. Komórki nerwowe (neurony) wytworzyły specjalne wypustki zwane dendrytami i aksonami, które służą bardzo sprawnej wymianie informacji. Sygnał wygenerowany przez komórkę nerwową w postaci impulsu elektrycznego biegnie aksonem do miejsca zwanego synapsą - następnie dochodzi do uwolnienia cząsteczek sygnałowych (są to ligandy receptorów występujących w komórkach nerwowych zwane neuroprzekaźnikami). Wydzielone neuroprzekaźniki aktywują receptory znajdujące się w dendrytach innego neuronu współtworzącego synapsę. Najważniejsze neuroprzekaźniki to znany z chińskich restauracji kwas glutaminowy, który działa na neurony niczym pedał gazu na samochód (przykładowo zwiększając doznania smakowe) oraz kwas gamma-aminomasłowy odpowiadający pedałowi hamulca. Nie mniej ważne są neuroprzekaźniki aminergiczne: dopamina (działająca na 5 rodzajów receptorów, wywołująca m.in. poczucie szczęścia i satysfakcji), serotonina (14 rodzajów, wpływa m.in. na nastrój), noradrenalina (5) i histamina (3), regulujące niemal każdą funkcję życiową.

W celu badania mechanizmów leżących u podstaw działania układu nerwowego, niezbędne jest posiadanie odpowiednich narzędzi. Strukturę i funkcję biocząsteczek tworzących synapsy możemy badać metodami fizycznymi np. mikroskopią (badając odbicie światła lub elektronów) oraz rentgenografią (sprawdzając jak kryształy białek wpływają na wiązkę promieni rentgena). Biolodzy, dzięki znajomości genetyki potrafią hodować komórki, a nawet żywe zwierzęta nie posiadające określonych typów receptorów lub pozbawione możliwości produkcji danej cząsteczki sygnalizacyjnej. Chemicy organicy mają w zanadrzu jeszcze jeden niezwykły sposób badania zjawisk świata mikroskopowego. Opierając się o strukturę neuroprzekaźników, kierując się różnymi przesłankami, a nie rzadko własną intuicją, wymyślają, a następnie syntezują cząsteczki zwane związkami narzędziowymi lub sondami molekularnymi. Substancje te, potrafią oddziaływać tylko ze ściśle określonym typem receptora, wywołując zamierzony efekt - pobudzając go (agoniści) lub blokując dostęp neuroprzekaźnika (antagoniści). Dzięki temu możemy obserwować izolowany efekt oddziaływania na jeden typ receptora i poznać jego funkcję. Możemy też zablokować działanie danego typu receptorów, żeby sprawdzić co się dzieje z organizmem w przypadku zaburzenia funkcjonowania ścieżki, którą przebiega sygnał.

Zaburzenia w mechanizmach przekazywania informacji bardzo często są przyczyną chorób takich jak depresja (zaburzenia układu serotoninowego), schizofrenia (zaburzenia układów: dopaminowego i serotoninowego) czy choroba Parkinsona (zaburzenia wydzielania dopaminy), dlatego badacze poświęcają receptorom i neuroprzekaźnikom tak wiele uwagi.

Pierwsza trudność przy otrzymywaniu tego typu związków polega na otrzymaniu cząsteczek, które nie tylko potrafią skutecznie łączyć się i oddziaływać ze swoim biologicznym celem, ale też muszą posiadać ściśle określone właściwości fizykochemiczne. Jest to konieczne, gdyż organizm wytworzył bardzo wiele barier oraz mechanizmów ochronnych, które bronią go przed dostępem niepożądanych cząsteczek – związek narzędziowy musi sprytnie ominąć wszelkie przeszkody, aby dotrzeć do narządu, w którym ulokowany jest receptor. Drugą trudnością jest otrzymanie takich cząsteczek, które będą oddziaływać tylko z interesującą nas biocząsteczką (selektywnych).

W Zakładzie Chemii Leków IF PAN odkryto nową, unikalną klasę ligandów receptora serotoninowego podtypu 7. Receptor ten jest zaangażowany w wiele procesów fizjologicznych m.in.: pamięć, kontrolę rytmu dobowego, regulację temperatury ciała, nastrój, ale również w procesy patologiczne: depresję, autyzm, ciężkie choroby genetyczne.

Odkryte w ZChL związki, w przeciwieństwie do niemal wszystkich znanych dotychczas ligandów (zarówno naturalnych jak i syntetycznych) receptorów aminergicznych, nie opierają swojego działania o silnie zasadowy fragment cząsteczki (zaznaczony na zielono na rys. 1; związek AGH-194 nie jest zasadowy) działający jak kotwica zaczepiająca o kwasowy fragment receptora. Unikalny mechanizm działania pozwolił otrzymać związki narzędziowe o niespotykanej dotąd selektywności względem innych receptorów oraz doskonałych parametrach zapewniających bardzo silne wnikanie związku do mózgu i pobudzanie receptora.

Jest wysoce prawdopodobne, że w niedalekiej przyszłości uda się otrzymać podobne związki dla bardzo wielu typów receptorów serotoninowych, dopaminowych, czy adrenergicznych, co będzie stanowiło przełom w badaniach układu nerwowego.

Adam Hogendorf

Instytut Farmakologii PAN

Zakład Chemii Leków

http://if-pan.krakow.pl/pl/zaklady/Zaklad-Chemii-Lekow/

e-mail: ahogen@if-pan.krakow.pl

Źródło:

Hogendorf AS, Hogendorf A, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bojarski AJ. Low-basicity 5-HT₇ Receptor Agonists Synthesized Using the van Leusen Multicomponent Protocol. Sci Rep. 2017 May 4;7(1):1444.