Czy brokuły mogą ochronić nas przed skutkami udaru mózgu?

Dr Joanna Rzemieniec
Zakład Neuroendokrynologii Doświadczalnej Instytutu Farmakologii PAN

Artykuł nagrodzony w Konkursie Popularyzatorskim dla Młodych Naukowców IF PAN

Hipoksja czyli inaczej niedotlenienie towarzyszy takim schorzeniom jak niedotlenienie okołoporodowe, zespół bezdechu sennego, choroba wysokościowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc czy udar mózgu. Należy pamiętać, że udarowi mózgu towarzyszy nie tylko niedotlenienie, ale również niedokrwienie. Według Światowej Organizacji Zdrowia, udar mózgu jest drugą co do częstości przyczyną zgonów na świecie, a w Polsce zapada na niego aż 70 000 osób.

Niedobór tlenu występuje również u noworodków i zwany jest asfiksją okołoporodową. Dotyka ona rocznie 2-6% noworodków. Przedłużające się niedotlenienie może prowadzić do śmierci noworodka lub rozwoju encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej [Janowska i Sypecka 2017]. Jedyną dostępną terapią w leczeniu udaru mózgu jest dożylne podanie leku rozpuszczającego zalegający w tętnicy skrzep (do 3-4,5 h od wystąpienia pierwszych objawów). Podczas asfiksji stosuje się resuscytację lub umiarkowane obniżenie temperatury ciała, jednak nie później niż do 6 godzin od wystąpienia epizodu hipoksyjnego [Kattwinkel i wsp. 2010]. W związku z tym, że dotychczasowe metody leczenia udaru mózgu i asfiksji okołoporodowej cechuje niska efektywność, wąskie okno terapeutyczne oraz szereg przeciwskazań do ich stosowania, wciąż trwają poszukiwania nowych strategii terapeutycznych.
Jedną z proponowanych terapii eksperymentalnych leczenia skutków niedotlenienia i niedokrwienia mózgu jest zastosowanie selektywnych modulatorów receptora węglowodorów aromatycznych SAhRMs (ang. Selective Aryl Hydrocarbon Receptor Modulators) [Rzemieniec i wsp. 2016]. SAhRMs to związki, które w zależności od tkanki mogą hamować bądź aktywować receptor węglowodorów aromatycznych AhR. Przez długi czas receptor AhR był uważany za strażnika metabolizmu ksenobiotyków, z biegiem lat okazało się jednak, że odgrywa on również ważną rolę w neurogenezie [Latchney i wsp. 2013, Dever i wsp. 2016]. Ostatnie badania dowodzą, że w eksperymentalnym modelu udaru mózgu dochodzi do wzrostu ekspresji receptora węglowodorów aromatycznych AhR i jego translokatora jądrowego ARNT (ang. aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) [Cuartero i wsp. 2014], który jest homologiczny z czynnikiem indukowanym hipoksją-1 beta HIF-1β (ang. hypoxia inducible factor-1β).
3,3’-Diindolometan (DIM) jest substancją pochodzenia roślinnego wykazującą właściwości selektywnego modulatora receptora węglowodorów aromatycznych. DIM jest aktywnym metabolitem indolo-3 karbinolu obecnym w roślinach krzyżowych tj. brokuły, brukselka czy kapusta. Obecnie DIM jest w testach klinicznych dotyczących leczenia nowotworów prostaty, piersi czy dysplazji szyjki macicy. Z prób klinicznych przeprowadzonych na grupie zdrowych ochotników wynika, że DIM nie wywołuje poważnych efektów ubocznych, co predysponuje go do wykorzystania w farmakoterapii. Brakuje jednak danych na temat ochronnego wpływu DIM na komórki nerwowe w niedotlenieniu i niedokrwieniu mózgu.
W moich najnowszych badaniach wykorzystałam model niedotlenienia komórek nerwowych w hodowli pierwotnej in vitro, czyli mówiąc popularnie model udaru mózgu na szalce. W celu sprawdzenia ochronnych właściwości DIM, związek ten dodawany był do pożywki hodowlanej tuż przed hipoksją, a następnie komórki hipokampa umieszczane były w specjalnej komorze. W warunkach bardzo niskiego poziomu tlenu (0-0.5%) dochodziło do śmierci neuronów na drodze apoptozy i nekrozy. Prowadzone przeze mnie badania wykazały, że DIM hamuje indukowaną hipoksją śmierć komórek nerwowych oraz obniża ekspresję receptora AhR i jego jądrowego translokatora ARNT. Wyciszenie ekspresji mRNA Ahr i Arnt przy użyciu małych intereferujących RNA zniosło neuroprotekcyjne działanie DIM. Moje badania wykazały, że silny neuroprotekcyjny potencjał DIM w hipoksji wiąże się z hamowaniem apoptotycznej i nekrotycznej śmierci komórek, a także z zablokowaniem szlaku angażującego receptor AhR, co może w przyszłości przyczynić się do projektowania nowych leków i służyć poprawie farmakoterapii udaru mózgu.

Ryc.1. Schemat ochronnego działania 3,3’-diindolometanu w komórkach nerwowych poddanych hipoksji in vitro.

Dr Joanna Rzemieniec
Zakład Neuroendokrynologii Doświadczalnej Instytutu Farmakologii PAN



Bibliografia:

  1. Cuartero M, Ballesteros I, de la Parra J, Harkin A i wsp. (2014) L-kynurenine/aryl hydrocarbon receptor pathway mediates brain damage after experimental stroke. Circulation 130:2040-51.
  2. Dever D, Adham Z, Thompson B, Genestine M, Cherry J i wsp. (2016) Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) Deletion in Cerebellar Granule Neuron Precursors Impairs Neurogenesis Dev Neurobiol. 76: 533–550.
  3. Janowska J, Sypecka J (2017) Therapeutic Strategies for Leukodystrophic Disorders Resulting from Perinatal Asphyxia: Focus on Myelinating Oligodendrocytes. Mol Neurobiol. Jun 28. DOI: 10.1007/s12035-017-0647-7.
  4. Kattwinkel J, Perlman J, Aziz K, Colby C i wsp. (2010) Neonatal resuscitation: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Pediatrics. 2010, 126:e1400-13.
  5. Latchney S, Hein A, O'Banion M, DiCicco-Bloom E, Opanashuk L. (2013) Deletion or activation of the aryl hydrocarbon receptor alters adult hippocampal neurogenesis and contextual fear memory. J Neurochem. 125:430-45.
  6. Rzemieniec J, Litwa E, Wnuk A, Lason W, Krzeptowski W, Kajta M (2016) Selective Aryl Hydrocarbon Receptor Modulator 3,3'-Diindolylmethane Impairs AhR and ARNT Signaling and Protects Mouse Neuronal Cells Against Hypoxia. Mol Neurobiol. 53:5591-606.




Udostępnij