Zakład Chemii Leków

Zakład Chemii Leków (ZChL) zajmuje się poszukiwaniem nowych substancji biologicznie czynnych, działających na ośrodkowy układ nerwowy – potencjalnych leków, szczególnie w zakresie chorób psychicznych i neurodegeneracyjnych. Główną tematykę badawczą stanowią ligandy receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G (GPCR), przede wszystkim receptory monoaminergiczne (np.: serotoninowe, dopaminowe), jak również glutamatergiczne (mGlu).
Prowadzone badania obejmują projektowanie, syntezę, wstępne badania aktywności biologicznej in vitro nowych związków chemicznych, modelowanie oddziaływań w miejscu wiążącym danego białka receptorowego oraz analizę ilościowych zależności struktura-aktywność biologiczna (QSAR). Ze względu na interdyscyplinarny charakter, prace badawcze koncentrują się na koordynacji zadań modelowania molekularnego i syntezy organicznej z oceną powinowactwa i aktywności wewnętrznej nowych związków.
Zespół modelowania molekularnego zajmuje się rozwijaniem i stosowaniem metod obliczeniowych do wspomagania procesu projektowania związków o pożądanej aktywności biologicznej oraz optymalizacji ich struktury pod względem biodostępności. Związki wiodące (lead compounds) będące punktem wyjścia dla syntezy nowych pochodnych są identyfikowane w procedurze przesiewowego wirtualnego screeningu komercyjnych bibliotek jak również projektowane de novo na podstawie dostępnej wiedzy. Aktywność biologiczna związków oceniana jest w testach in vitro: wypierania specyficznego radoliganda podczas wiązania do badanego typu receptora oraz aktywności wewnętrznej (poziom wtórnych przekaźników). Analiza zależności między strukturą syntetyzowanych połączeń a ich aktywnością biologiczną (SAR) służy do dalszej optymalizacji struktury syntezowanych ligandów.

Metody badawcze
Modelowanie molekularne:
Modelowanie homologiczne, dokowanie, modelowanie farmakoforowe, uczenie maszynowe, dynamika molekularna, obliczenia kwantowo-mechaniczne.
Synteza organiczna:
Projektowanie optymalnych ścieżek syntetycznych i weryfikacja metod syntezy z finalnym wytworzeniem docelowej substancji w skali od mikro do preparatywnej. Synteza nowych, nieznanych związków, jak również substancji wzorcowych do badań farmakologicznych. Reakcje chemiczne prowadzone są z wykorzystaniem różnych technik syntetycznych, często w specyficznych warunkach (bezwodne, beztlenowe, w niskich temperaturach, pod ciśnieniem). Ustalanie struktury metodami spektroskopowymi, czystości oraz właściwości chemicznych i fizycznych nowo otrzymanych związków, a także dobór optymalnych warunków i technik separacji produktów reakcji.
Badania receptorowe in vitro:
Testy skriningowe wstępnie określające powinowactwo do danego receptora. Testy wiązania i wypierania znakowanego liganda do białka receptorowego: wyznaczanie wartości stałych: dysocjacji (Kd), powinowactwa (Ki), parametrów kinetycznych – asocjacji i dysocjacji; ocena receptorowego mechanizmu działania związku (kompetencyja/allosteria). Wyznaczanie profilu aktywności wewnętrznej (agonizm/antagonizm).

Najważniejsze dwa odkrycia w ciągu 3 ostatnich lat
Opracowanie wieloetapowego hierarchicznego protokołu wirtualnego przesiewania związków chemicznych pod kątem poszukiwania nowych ligandów zadanego celu biologicznego. Procedura ta obejmuje przesiewanie związków chemicznych pod kątem wartości wybranych deskryptorów fizykochemicznych, następnie ocenę związków przy wykorzystaniu modeli farmakoforowych oraz dokowanie do kieszeni wiążącej kryształów (lub modeli homologicznych w przypadku ich braku) wybranego receptora. W ramach przedstawionego protokołu opracowano również strategię automatycznej oceny wyników dokowania przy wykorzystaniu fingerprintu oddziaływań strukturalnych (ang. Structural Interaction Fingerprint, SIFt) i algorytmów uczenia maszynowego, pozwalającą na szybką i efektywną analizę kompleksów ligand-receptor uzyskiwanych w procesie dokowania.
Otrzymanie nowych allosterycznych modulatorów receptorów glutamatergicznych grupy III (mGluR4, 7 i 8).
Synteza nowych selektywnych, w tym ligandów niskozasadowych i niezasadowych, oraz multireceptorowych ligandów receptora serotoninowego 5-HT6.
Identyfikacja mechanizmu modulacji allosterycznej w oddziaływaniach jonów cynku z receptorami serotoninowymi: 5-HT1A i 5-HT7.

  • undefined Rafał Kurczab, Katarzyna Kucwaj-Brysz, Paweł Śliwa
    Molecules (Basel, Switzerland), E91 10.3390/molecules25010091
    PMID:31881785
  • undefined Annamaria Lubelska, Gniewomir Latacz, Magdalena Jastrzębska-Więsek, Magdalena Kotańska, Rafał Kurczab, Anna Partyka, Małgorzata Anna Marć, Daria Wilczyńska, Agata Doroz-Płonka, Dorota Łażewska, Anna Wesołowska, Katarzyna Kieć-Kononowicz, Jadwiga Handzlik
    Molecules (Basel, Switzerland), E4472 10.3390/molecules24244472
    PMID:31817628
  • undefined Jakub Staroń, Rafał Kurczab, Dawid Warszycki, Grzegorz Satała, Martyna Krawczyk, Ryszard Bugno, Tomasz Lenda, Piotr Popik, Adam S Hogendorf, Agata Hogendorf, Krzysztof Dubiel, Mikołaj Matłoka, Rafał Moszczyński-Pętkowski, Jerzy Pieczykolan, Maciej Wieczorek, Paweł Zajdel, Andrzej J Bojarski
    European journal of medicinal chemistry, S0223-5234(19)31009-8 10.1016/j.ejmech.2019.111857
    PMID:31734022
  • Antifungal, anticancer and docking studies of colchiceine complexes with monovalent metal cation salts. Joanna Kurek, Patrycja Kwaśniewska-Sip, Krzysztof Myszkowski, Grzegorz Cofta, Piotr Barczyński, Marek Murias, Rafał Kurczab, Paweł Śliwa, Piotr Przybylski
    Chemical biology & drug design, 10.1111/cbdd.13583
    PMID:31260187
  • undefined Wesam Ali, Małgorzata Więcek, Dorota Łażewska, Rafał Kurczab, Magdalena Jastrzębska-Więsek, Grzegorz Satała, Katarzyna Kucwaj-Brysz, Annamaria Lubelska, Monika Głuch-Lutwin, Barbara Mordyl, Agata Siwek, Muhammad Jawad Nasim, Anna Partyka, Sylwia Sudoł, Gniewomir Latacz, Anna Wesołowska, Katarzyna Kieć-Kononowicz, Jadwiga Handzlik
    European journal of medicinal chemistry, S0223-5234(19)30547-1 10.1016/j.ejmech.2019.06.022
    PMID:31229876
  • undefined Adam S Hogendorf, Agata Hogendorf, Rafał Kurczab, Justyna Kalinowska-Tłuścik, Piotr Popik, Agnieszka Nikiforuk, Martyna Krawczyk, Grzegorz Satała, Tomasz Lenda, Joanna Knutelska, Ryszard Bugno, Jakub Staroń, Wojciech Pietruś, Mikołaj Matłoka, Krzysztof Dubiel, Rafał Moszczyński-Pętkowski, Jerzy Pieczykolan, Maciej Wieczorek, Bogusław Pilarski, Paweł Zajdel, Andrzej J Bojarski
    European journal of medicinal chemistry, S0223-5234(19)30518-5 10.1016/j.ejmech.2019.06.001
    PMID:31229883
  • Recognition of repulsive and attractive regions of selected serotonin receptor binding site using FMO-EDA approach. Paweł Śliwa, Rafał Kurczab, Rafał Kafel, Anna Drabczyk, Jolanta Jaśkowska
    Journal of molecular modeling, 10.1007/s00894-019-3995-6
    PMID:30955095
  • undefined Katarzyna Grychowska, Severine Chaumont-Dubel, Rafał Kurczab, Paulina Koczurkiewicz, Caroline Deville, Martyna Krawczyk, Wojciech Pietruś, Grzegorz Satała, Szymon Buda, Kamil Piska, Marcin Drop, Xavier Bantreil, Frédéric Lamaty, Elżbieta Pękala, Andrzej J Bojarski, Piotr Popik, Philippe Marin, Paweł Zajdel
    ACS chemical neuroscience, 10.1021/acschemneuro.8b00618
    PMID:30896921
  • undefined Adam S Hogendorf, Agata Hogendorf, Katarzyna Popiołek-Barczyk, Agata Ciechanowska, Joanna Mika, Grzegorz Satała, Maria Walczak, Gniewomir Latacz, Jadwiga Handzlik, Katarzyna Kieć-Kononowicz, Evgeni Ponimaskin, Sophie Schade, Andre Zeug, Monika Bijata, Maciej Kubicki, Rafał Kurczab, Tomasz Lenda, Jakub Staroń, Ryszard Bugno, Beata Duszyńska, Bogusław Pilarski, Andrzej J Bojarski
    European journal of medicinal chemistry, S0223-5234(19)30228-4 10.1016/j.ejmech.2019.03.017
    PMID:30904783
  • undefined Dorota Łażewska, Rafał Kurczab, Małgorzata Więcek, Grzegorz Satała, Katarzyna Kieć-Kononowicz, Jadwiga Handzlik
    Bioorganic chemistry, S0045-2068(18)30763-6 10.1016/j.bioorg.2018.11.046
    PMID:30530073
  • Salt Bridge in Ligand-Protein Complexes-Systematic Theoretical and Statistical Investigations. Rafał Kurczab, Paweł Śliwa, Krzysztof Rataj, Rafał Kafel, Andrzej J Bojarski
    Journal of chemical information and modeling, 10.1021/acs.jcim.8b00266
    PMID:30351056
  • Computer-Aided Studies for Novel Arylhydantoin 1,3,5-Triazine Derivatives as 5-HT₆ Serotonin Receptor Ligands with Antidepressive-Like, Anxiolytic and Antiobesity Action In Vivo. Rafał Kurczab, Wesam Ali, Dorota Łażewska, Magdalena Kotańska, Magdalena Jastrzębska-Więsek, Grzegorz Satała, Małgorzata Więcek, Annamaria Lubelska, Gniewomir Latacz, Anna Partyka, Małgorzata Starek, Monika Dąbrowska, Anna Wesołowska, Claus Jacob, Katarzyna Kieć-Kononowicz, Jadwiga Handzlik
    Molecules (Basel, Switzerland), E2529 10.3390/molecules23102529
    PMID:30282913
  • undefined Rafał Kurczab, Vittorio Canale, Grzegorz Satała, Paweł Zajdel, Andrzej J Bojarski
    Journal of medicinal chemistry, 10.1021/acs.jmedchem.8b00828
    PMID:30188719
  • 7-Deacetyl-10-alkylthiocolchicine derivatives - new compounds with potent anticancer and fungicidal activity. Joanna Kurek, Patrycja Kwaśniewska-Sip, Krzysztof Myszkowski, Grzegorz Cofta, Marek Murias, Piotr Barczyński, Beata Jasiewicz, Rafał Kurczab
    MedChemComm, 10.1039/c8md00352a
    PMID:30429975
  • undefined Katarzyna Grychowska, Rafał Kurczab, Paweł Śliwa, Grzegorz Satała, Krzysztof Dubiel, Mikołaj Matłoka, Rafał Moszczyński-Pętkowski, Jerzy Pieczykolan, Andrzej J Bojarski, Paweł Zajdel
    Bioorganic & medicinal chemistry, S0968-0896(18)30641-2 10.1016/j.bmc.2018.05.033
    PMID:29853337
Wszystkie publikacje
  •  




Wszystkie publikacje
  • Stworzenie protokołu wirtualnego badania przesiewowego do projektowania nowych związków hamujących rozwój wirusa Ebola (PRELUDIUM 2016/21/N/NZ2/01725), Dr Dawid Warszycki
    Cel badań/HipotezaNadrzędnym celem naukowym projektu jest opracowanie protokołu do projektowania inhibitorów białka Niemann-Pick C1 (NPC1) in silico. Jego istotą jest stworzenie procedury wirtualnego badania przesiewowego (wirtualnego skriningu), pozwalającej na hierarchizację związków chemicznych ze względu na ich potencjalne działanie inhibicyjne wobec białka NPC1 (odgrywającego kluczową role w procesie infekcji wirusem Ebola). Udoskonalenie i aplikacja stworzonych w Zakładzie Chemii Leków metodologii pozwolą na opracowanie nowego protokołu, którego wdrożenie pozwoli na wyczerpującą analizę przestrzeni chemicznej w poszukiwaniu nowych substancji o działaniu antywirusowym. Metoda badawczaSama procedura będzie się składać z kilku następujących po sobie etapów (preselekcja, mapowanie farmakoforowe, protokół dokowania, określenie parametrów ADME, klastrowanie oraz wizualna inspekcja), które umożliwią selekcję najbardziej wartościowych struktur. W realizacji projektu zostaną wykorzystane następujące metodologie: statystyczna analiza deskryptorów ADME, modelowanie farmakoforowe, modelowanie homologiczne oraz dokowanie. Gotowy protokół wirtualnego badania przesiewowego zostanie wykorzystany do walidacji wirtualnej, kombinatorycznej biblioteki związków, która pozwoli na wybranie do syntezy (w Instytucie Chemii Organicznej i Analitycznej w Orleanie) najbardziej obiecujących struktur. Wpływ rezultatówRealizacja projektu pozwoli na zdefiniowanie wymagań strukturalnych dla związków zapobiegającym infekcjom przez jeden z najniebezpieczniejszych gatunków wirusów jakim jest wirus Ebola. Skonstruowany protokół wirtualnego skriningu będzie mógł być użyty wielokrotnie, zarówno w ewaluacji kombinatorycznych baz związków chemicznych, jak i tych komercyjnych. Ponadto realizacja projektu pozwoli na zacieśnienie współpracy naukowej między Zakładem Chemii Leków a ICOA, która jest prowadzona już od kilku lat. Wyniki projektu rozszerzą wiedze na temat inhibitorów NPC1 zawierających rdzenie strukturalnie triazyny i benzimidazolu, wyselekcjonowanych w badaniach wstępnych. Wymiernymi efektami podjętego problemu będzie co najmniej jedna publikacja naukowe w czasopismie z listy filadelfijskiej. Wszystkie otrzymane wyniki zostaną także zaprezentowane na konferencjach zarówno ogólnopolskich jak i międzynarodowych, a Zakład Chemii Leków zostanie pierwszym ośrodkiem w Polsce zaangażowanym w prace nad środkami zwalczającymi wirusa Ebola. Ponadto, uczestnictwo w programie pozwoli kandydatowi na uzupełnienie posiadanego doświadczenia naukowego w umiejętności samodzielnego kierowania projektem badawczym, tak niezbędnej na kolejnych etapach naukowej kariery.
Wszystkie granty
Kierownik zakładu

Prof. dr hab. Andrzej Bojarski

Telefon: +48 12 6623365
E-mail: bojarski@if-pan.krakow.pl

Zainteresowania badawcze

Techniki badawcze

Słowa kluczowe