Leczenie bólu neuropatycznego towarzyszącego cukrzycy


Kluczowa rola interakcji XCL1/XCR1 w neuropatii cukrzycowej
Zychowska M, Rojewska E, Piotrowska A, Kreiner G, Mika J.
Zakład Farmakologii Bólu, Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, Kraków, Polska

Cukrzyca należy do chorób cywilizacyjnych a częstotliwość występowanie tej choroby na świecie gwałtownie wzrasta, szczególnie w społeczeństwach krajów wysokorozwiniętych. Obecnie w Polsce jest zarejestrowanych ok. 2.5 mln chorych na cukrzycę. Jednym z późnych powikłań cukrzycy jest neuropatia cukrzycowa, jeden z najczęściej występujących typów bólu neuropatycznego – bólu powstającego w wyniku uszkodzenia nerwów, utrzymującego się często po ich wygojeniu, o wciąż nie do końca poznanym mechanizmie. Za klasyczne patomechanizmy rozwoju neuropatii cukrzycowej, będącej konsekwencją wysokiego poziomu glukozy we krwi (tzw. hiperglikemii), uznaje się zaburzenia mikrokrążenia w obrębie nerwów (obserwowane u połowy chorych z przewlekłą cukrzycą), jak również wzrost akumulacji sorbitolu, gromadzącego się w wyniku metabolizmu nadmiaru glukozy i w konsekwencji niszczącego osłonki włókien nerwowych.



Obecnie uwaga wielu ośrodków badawczych skupiona jest jednakże na udziale cytokin w procesach odpowiedzialnych za rozwój neuropatii. Cytokiny to białka o bardzo szerokim spektrum działania. Grupę tę tworzą nie tylko interleukiny czy nadrodzina cząstek TNF, ale również chemokiny niewielkie cząsteczki o ugruntowanych właściwościach chemoatrakcyjnych (czyli indukujących migrację komórek w miejsce ich sekrecji). Obecne badania wskazują jednak, że chemokiny są również niezwykle istotną grupą biorącą udział w rozwoju bólu neuropatycznego w tym neuropatii cukrzycowej.
W pracach badawczych nad rozwojem neuropatii cukrzycowej wykorzystuje się m.in. mysi model streptozotocynowy (STZ). Streptozotocyna to związek, który podany dootrzewnowo powoduje uszkodzenie komórek beta trzustki (odpowiedzialnych za produkcję insuliny), a tym samym doprowadza do hiperglikemii. Nasze badania [1] prowadzone z wykorzystaniem streptozotocynowego modelu neuropatii cukrzycowej wykazały, że równocześnie z rozwojem symptomów bólu neuropatycznego dochodzi aktywacji komórek mikrogleju (określanego mianem rezydentnego makrofaga ośrodkowego układu nerwowego), wzrostu poziomu białka chemokiny XCL1 oraz jej receptora XCR1. Natomiast zastosowanie minocykliny, substancji której wielokierunkowy mechanizm działania ma właściwości przeciwbólowe, nie tylko zapobiega aktywacji mikrogleju, ale jednocześnie hamuje wzrost poziomu XCL1 i XCR1, co ma odzwierciedlenie w późniejszym wystąpieniu objawów bólu neuropatycznego. Zaobserwowana korelacja zrodziła pytanie o faktyczny udział XCL1 w rozwoju bólu neuropatycznego przy udziale komórek mikrogleju. Odpowiedz uzyskana dzięki podaniu egzogennej XCL1 poprzez punkcję dolędźwiową zwierzętom kontrolnym potwierdziły, iż obecność chemokiny XCL1 w stężeniu wyższym niż homeostatyczne powoduje aktywację mikrogleju, a co za tym idzie pojawienie się symptomów bólu neuropatycznego. Ten układ zależności został uzupełniony o neuronalną lokalizację XCR1, co okazało się być kluczowe dla szybkiej odpowiedzi pronocyceptywnej (wywołującej ból ostry) obserwowanej po podaniu XCL1. Wydaje się, iż to pobudzenie neuronów na skutek wzrostu ilości XCL1 doprowadza do uwolnienia licznych pronocyceptywnych czynników, które aktywując mikroglej doprowadzają do rozwoju symptomów bólowych.
Terapia bólu neuropatycznego, również tego towarzyszącego cukrzycy jest niezmiernie trudna. Związane jest to m.in. z utratą efektywności opioidowych leków przeciwbólowych (tj. morfina) przy ich długotrwałym stosowaniu, co zmusza zarówno badaczy jak i klinicystów do ciągłych poszukiwań bardziej skutecznego schematu leczenia. Obiecującą strategią wydaje się wykorzystanie przeciwciał neutralizujących, skierowanych do wybranych cytokin. Badania prowadzone w streptozotocynowym modelu neuropatii cukrzycowej dowiodły, iż przeciwciało neutralizujące XCL1 nie tylko wpływa na łagodzenie rozwiniętych już symptomów bólowych, ale również zapobiega aktywacji mikrogleju, wywołanej podaniem egzogennej XCL1. Uzyskane wyniki są niezmiernie istotne, gdyż wskazują na możliwość zastosowania substancji działających nie tylko na komórki mikrogleju (tj. minocykliny), ale również na poziom endogennych cytokin (tj. przeciwciała neutralizujące), jako potencjalnych związków przeciwbólowych.


Dr hab. Joanna Mika
Zakład Farmakologii Bólu
www: http://if-pan.krakow.pl/pl/zaklady/zaklad-farmakologii-bolu/
e-mail: joamika@if-pan.krakow.pl


Podziękowania: Badania finansowane z grantu Narodowego Centrum Nauki 2012/05/N/NZ4/02416 (Krakow, malopolska, Poland) i działalności statutowej Instytutu Farmakologii Polskiej Akademii Nauk. M. Zychowska i A. Piotrowska – stypendium KNOW z Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego.

Źródło:
1: Zychowska M, Rojewska E, Piotrowska A, Kreiner G, Mika J. Microglial Inhibition Influences XCL1/XCR1 Expression and Causes Analgesic Effects in a mouse Model of Diabetic Neuropathy. Anesthesiology. 2016 Sep;125(3):573-89.


Pliki do pobrania