Ketamina i depresja - M. Korostyński


MOLEKULARNE KORELATY PRZECIWDEPRESYJNEGO DZIAŁANIA KETAMINY

W próbach klinicznych zaobserwowano szybkie przeciwdepresyjne efekty podania pacjentom ketaminy. Przeciwdepresyjne działanie niespecyficznego antagonisty receptora NMDA utrzymywało się długotrwale nawet w przypadku pacjentów opornych na inne formy leczenia farmakologicznego. Rozpoznanie molekularnych mechanizmów działania ketaminy może przyczynić się do stworzenia nowych leków o właściwościach poprawiających nastrój, które nie powodują niepożądanych efektów psychozomimetycznych.


Rycina 1. Wysokoprzepustowy sekwenator DNA (Ion Proton) pracujący w Pracowni Genomiki Instytutu Farmakologii PAN.


Przy pomocy sekwenatora NGS wykonane zostały odczyty pełnej sekwencji mózgowego transkryptomu myszy oraz identyfikacja zmian wywołanych podaniem leków psychotropowych.


Poszukiwania genów zaangażowanych w efekty antagonistów NMDA zostały przeprowadzone w kilku punktach czasowych od podania (1, 2, 4 i 8 godz.) ketaminy, memantyny oraz fencyklidyny. Zmiany ekspresji genów były badane w prążkowiu oraz hipokampie myszy przy pomocy całogenomowych mikromacierzy DNA. Zidentyfikowano 52 transkrypty genowe o poziomie abundancji zmienionym w odpowiedzi na podanie antagonistów receptora NMDA. Przy pomocy analizy funkcjonalnej, ekspresja regulowanych genów została powiązana ze szlakami wewnątrzkomórkowego sygnałowania związanymi z MAPK, IL-6 oraz metabolizmem insuliny. Ponadto do określenia molekularnego profilu ketaminy wykorzystano metodę sekwencjonowania następnej generacji (NGS), co pozwoliło na zaobserwowanie transkrypcji specyficznych izoform genów wywołanej podaniem ketaminy. Następnie zmiany ekspresji genów w mózgu w odpowiedzi na podanie wybranych antagonistów receptora NMDA zostały porównane do profili molekularnych innych substancji psychotropowych: antydepresantów, antypsychotyków, środków przeciwlękowych, psychostymulantów i opioidów.


Rycina 2. Molekularna klasyfikacja ketaminy w odniesieniu do kilkunastu leków psychotropowych o zróżnicowanych mechanizmach działania.


Przeprowadzone zostało porównanie zmian ekspresji genów wywołanych przez ketaminę i 22 leki psychotropowe, w tym o działaniu przeciwdepresyjnym, przeciwlękowym, przeciwpsychotycznym, psychostymulanty oraz opioidy. Analizy bioinformatyczne zostały wykonane przy pomocy metod klasteryzacji hierarchicznej (wykres po stronie lewej), analizy komponentów głównych (środek) oraz mapy cieplnej (prawa strona).


Porównanie molekularnych efektów ketaminy z działaniem innych środków psychotropowych wykazało największe podobieństwo do memantyny i fencyklidyny. W oparciu o profil molekularny antagonisty receptora NMDA stwierdzone zostały podobieństwa do fluoksetyny, tianeptyny, opioidów oraz etanolu. Poznane zmiany ekspresji genów w mózgu odsłoniły nowe aspekty działania ketaminy na poziomie komórkowym, oraz pozwoliły na przeprowadzenie klasyfikacji molekularnej. Profil transkrypcyjny ketaminy odzwierciedla wiele punktów farmakologicznego uchwytu oraz wskazuje na podobieństwa do leków przeciwdepresyjnych o działaniu monoaminergicznym. Efekt ten w powiązaniu z blokadą receptorów NMDA może stanowić podstawę obserwowanych w klinice szybkich efektów przeciwdepresyjnych.


Dr Michał Korostyński

Zakład Neurofarmakologii Molekularnej

Strona www: http://if-pan.krakow.pl/pl/zaklady/zaklad-neurofarmakologii-molekularnej/

e-mail: michkor@if-pan.krakow.pl


Źródło:

Ficek J, Zygmunt M, Piechota M, Hoinkis D, Rodriguez Parkitna J, Przewlocki R, Korostynski M.: Molecular profile of dissociative drug ketamine in relation to its rapid antidepressant action. BMC Genomics. 2016 May 17;17:362.


Pliki do pobrania